北京大學科研團隊及合作者發現新冠病毒存在兩個主要譜系

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  編者按

  超長潛伏期的存在、大量無癥狀傳染者、至今仍眾說紛紜的起源之謎……種種特征表明,新冠病毒是人類迄今遭遇過的最狡猾的敵手之一。

  要打贏這場疫情阻擊戰,必須做到知己知彼。因此,科研攻關同樣是“抗‘疫’一線”。摸清新冠病毒的底細,關鍵在於“基因”。基因是存儲著病毒起源與演化信息的“密碼”,而讀懂“密碼”則是成為戰勝病毒的關鍵一步。

  北京大學生命科學學院及蛋白質與植物基因研究國傢重點實驗室陸劍團隊和合作者奮戰多日,提出瞭新冠病毒存在兩個主要譜系。相關成果以“On the origin and continuing evolution of SARS-CoV-2”(《SARS-CoV-2的起源與持續進化》)為題,發表在《National Science Review(國傢科學評論)》上。

 

  近日,由中國科學院主辦的英文綜合性期刊《National Science Review(國傢科學評論)》發表瞭由北京大學生命科學學院及蛋白質與植物基因研究國傢重點實驗室陸劍課題組和中國科學院上海巴斯德研究所崔傑課題組合作撰寫的論文“On the origin and continuing evolution of SARS-CoV-2”(《SARS-CoV-2的起源與持續進化》),對新冠病毒(SARS-CoV-2)基因組的演化動態進行深入研究和解讀。該研究最早提出瞭新冠病毒存在兩個主要譜系,從基因組水平上加深瞭我們對這種新型病毒的認識,對新冠肺炎疫情的臨床診斷具有重要參考價值。

  論文發表後迅速引起瞭國內外學界和媒體的熱切關註,引發瞭多個學術論壇針對相關機制展開的深入探討,Science (Mar. 9, 2020)等學術期刊和國內外多傢新聞媒體紛紛予以報道。據《國傢科學評論》官方網站數據顯示,論文發表至今閱讀量已經排在瞭該雜志所有文章閱讀量的榜首,被下載8.8萬多次。

  “我的郵箱裡已經收到來自世界各地的很多郵件,有來自學界的科學討論,也有來自公眾的熱切問詢。大傢對我們研究工作的高度關註,反映瞭希望從科學研究的角度瞭解和認識這種新型的冠狀病毒的迫切願望。這種願望對於我們科研工作者來說,既是鼓勵,也是動力,更是鞭策。”陸劍說。

  “為增進對新冠病毒的認識貢獻力量”

  陸劍研究員及其課題組在基因組和分子演化領域經驗豐富,並有一系列重要研究成果,尤為擅長從RNA水平上研究基因表達調控的機制和進化規律。陸劍說:“我是從1月下旬開始通過新聞關註到瞭這次疫情的發展。”隨著疫情日益嚴重,陸劍深感應當運用實驗室的特長,利用進化生物學的方法來對病毒的基因組序列進行分析和解讀,開展病毒基因組的演化研究,為抗“疫”作出貢獻。“隻有瞭解病毒,才能更好地找到快速診斷、嚴密防禦和有效治療病毒感染的措施,”陸劍說,“開展這項研究也是在抗‘疫’期間我嘗試的教學改革,以培養學生分子進化和基因組學方面的分析能力。”

陸劍研究員(中)與實驗室的學生交流

  陸劍課題組與崔傑課題組合作,通過對新冠病毒和近緣病毒進行系統發生分析,發現新冠病毒雖然與蝙蝠冠狀病毒RaTG13的基因組總體差異較小(~4%),但其基因組內中性進化位點的差異高達17%,表明新冠病毒在進化過程中經歷瞭非常強的自然選擇。通過對新冠病毒和來自馬來穿山甲的冠狀病毒的核苷酸比較,推測新冠病毒與其分歧事件並非近期發生,也說明新冠病毒的起源可能更為復雜。

  陸劍課題組與崔傑課題組通過對當時公共數據庫中僅有的103個新冠病毒基因組全序列進行分子演化系統分析,首次發現依據兩個高度連鎖的突變位點(分別位於參考基因組的第8782和28144位),可以把新冠病毒主要分為“L”和“S”兩個譜系,因基因組28144位突變對應的氨基酸分別是亮氨酸(L)和絲氨酸(S)而得名。在103個新冠病毒樣品中,72 (~70%)個為“L”譜系,29 (28%) 個為“S”譜系;在另外2個樣品中,1例可能是L和S譜系的混合體,而另1例由於發生瞭突變而不屬於這兩個譜系。雖然“L”譜系比“S”譜系更為普遍,但是進一步分析表明,“S”譜系更接近在蝙蝠和穿山甲體內發現的病毒,提示“S”更為古老。他們的數據分析還表明,新冠病毒的L和S兩個譜系不是新近由於堿基發生變化而產生的,而是在病毒爆發的早期可能就已經存在瞭。陸劍介紹,“我們的研究從分子演化的角度加深瞭對新冠病毒的認識。”

圖A:103個新冠病毒群體中具有較高頻率的SNP位點兩兩之間的連鎖分析圖

圖B: 每對SNP的r2(y軸)相對於它們在基因組上的距離(x軸)示意圖

圖C: 每對SNP的LOD(優勢對數,y軸)相對於這對SNP之間的基因組距離(x軸)示意圖

  陸劍課題組與崔傑課題組關於病毒分型的結果後續也被國內外其他獨立研究印證,包括4月7日英國劍橋大學及德國學者發表在美國國傢科學院院刊(PNAS)題為《Phylogenetic network analysis of SARS-CoV-2 genomes》的文章。在這篇PNAS文章中,作者對160個新冠病毒基因組序列進行分析,以來自蝙蝠的病毒序列RaTG13作為外群,把病毒毒株劃分為A、B、C三種類型,"A型"較為原始,"B型"由"A型"演化出來後,"C型"進一步由"B型"演化出來。“其實這兩篇文章的分型結果高度一致,PNAS文章的‘A型’就是我們劃分的S譜系,‘B型’和‘C型’則構成瞭L譜系,而且PNAS作者在劃分A、B、C三型的時候,主要依據也是我們劃分L和S譜系所用到的8782和28144這兩個高度連鎖的突變位點。目前公共數據庫中已經有超過15000多條新冠病毒基因組序列,我們的分型結果還在進一步細化,” 陸劍說。值得關註的是,陸劍及合作者的研究結果比PNAS文章的結果早一個月發表。

  “讓人感動的北大學子和非常穩定的校園網系統”

  作為一名青年教師,陸劍在指導學生的學習和科研工作中很註重和學生之間的交流溝通。

陸劍研究員(右一)帶領學生在北京百花山采集果蠅

  疫情期間如何有效溝通?針對疫情使課題組的同學們被阻隔在各自傢裡的情況,陸劍發揮生物信息分析靈活、機動的特點,充分運用微信、VPN等網絡工具,遠程指導學生們結合生物信息和基因組學分析,對新冠病毒進行深入研究。“基本上每天都要開2-3個簡短的遠程組會,”陸劍說,“課題組的同學們非常努力,研究生唐小鹿、吳長城、吳鑫凱和姚欣敏四位同學做瞭大量的分析工作。”陸劍對同學們的科研熱忱高度肯定:“我們學生身上所表現出的社會責任感和科研投入,讓我非常感動。不管我什麼時候發微信或者打電話佈置工作,他們總是第一時間完成,哪怕是連夜加班。”有的同學傢在鄉村,上網不方便,但是同學們總是克服困難,堅持投入科研工作。一次陸劍給一個傢在鄉村的同學佈置任務,這名學生說:“剛才大風把我傢裡的網絡線路刮斷瞭,我就用流量完成任務吧!”課題組師生合力進行科研攻堅。

  在研究過程中,陸劍帶領學生基本上把當時與此項研究相關的文獻都進行瞭深入閱讀,並進行討論。“由於分子進化這個領域比較廣博,學生們仍然處於學習階段,因此對於論文的結果,我需要至少兩名同學獨立分析,同時,我自己也會獨立驗證,確保研究結果的準確性。”通過這個過程,課題組的同學們加深瞭對科研工作全過程的認識和理解。“我們進展得很快,”在歷時4周的“連軸轉”集中科研攻關之後,課題組終於取得瞭重要的研究進展。

  陸劍表示,北大“給力”的網絡服務對科研成果的取得起到瞭極大的支撐作用。“我們分析用到瞭大量的計算資源,咱們學校提供的VPN服務非常穩定,學生們在傢登錄VPN之後,遠程在服務器上運算,學校的VPN服務給我們提供瞭堅強的科研保障。”

  “科研合作非常重要”

  在科研攻關過程中,陸劍課題組同國內相關領域的專傢開展瞭科研合作。“中科院上海巴斯德研究所崔傑課題組長期從事病毒的演化工作,中國醫學科學院病原生物學研究所錢朝暉研究員尤為擅長冠狀病毒的功能和機制研究,是我們的‘活字典’;我們大傢各展所長,通過微信等平臺交流溝通,一起研究。”

  《SARS-CoV-2的起源與持續進化》發表後,陸劍研究員同合作者特別強調,文章中分析的病毒基因組數據量較少,後續工作需要擴大樣本數量來進一步驗證結論和推測。

  國內一些科學傢意識到開展廣泛深入的科研合作對最終戰勝疫情的重要性。2月上中旬,臺灣“中研院”院士、中科院基因所原所長、中山大學生命科學學院吳仲義教授和中國科學院院士、中科院腦科學與智能技術卓越創新中心(神經科學研究所)學術主任蒲慕明研究員在《國傢科學評論》上兩次撰文呼籲科研工作者即時公佈和共享新型冠狀病毒測序數據。

  “我們當時進行這項研究的時候,公共數據庫中隻有103個新冠病毒基因組序列,而經過我國及其他國傢科學傢和醫務工作者一致努力,到3月底基因組序列增加到2225個,截至5月2日基因組序列已經超過15000多條。”陸劍課題組基於這15000多條基因組序列進行瞭進一步分析發現,“我們當時根據103個基因組序列把新冠病毒分為L和S兩個譜系,現在基因組數據增大一百多倍後,L和S譜系的劃分仍然非常明確,而且在世界不同國傢和地區的分佈也呈現不同,我們正在繼續進行研究。

  伴隨著疫情的發展,公共數據庫中病毒基因組序列快速增加,病毒基因組數據的擴充為研究提供瞭非常寶貴的數據資料。“我們的基因組分析工作是建立在我國和世界各地奮鬥在一線的醫務工作者和科研工作者們共同努力的結果之上的,我們對此深表感謝!”陸劍對“人類命運共同體”理念感觸尤深:“在疫情面前,我們深感加強科研攻關國際合作的重要性。我們希望和各國科學傢和醫務人員開展通力合作,為疫情的防治貢獻智慧和力量。

  “下一步結合臨床數據開展深入研究”

  “關山初度路猶長”,陸劍課題組探尋新冠病毒“生物密碼”的腳步仍在持續向前。“我們之前的研究是根據當時103個新冠病毒基因組全序列進行分子演化系統分析,得出瞭初步的階段性結果;下一步我們還要連點成線,並結合臨床數據和流行病學結果開展深入研究。”

  陸劍課題組正在深入研究新冠病毒序列在世界范圍內的變化趨勢,並與廣州醫科大學、武漢大學相關團隊展開合作,將進化分析與臨床數據相結合,做進一步的研究。

  “我們希望和病毒學傢、臨床大夫等更多領域的科研工作者進一步合作,結合更多的基因組數據、臨床信息及實驗數據來更好地瞭解病毒,在充分認識病毒的基礎上尋求最佳的治療方法,服務於科學的抗‘疫’政策的制定,最終戰勝疫情。”陸劍說。